TÉCNICAS DE EDICIÓN EN ÁCIDOS NUCLEICOS PARA ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

Tipo de edición: In vivo - somática.

Dirigido hacia: Genes PCSK9, ANGPTL3, APOC3, TTR, DMD.

Dirigido por: ZNF (nucleasa con dedos de zinc), nucleasas efectoras similares a activadores de la transcripción (TALEN), CRISPR/Cas.

• Vectores usados: Vectores virales (Adenovirus, vectores de virus adenoasociados [AAV]), vectores no virales (nanopartículas lipídicas).

Órgano a tratar: Hígado (hepatocitos) y corazón (células musculares cardíacas).

Vía de administración: Parenteral.

Resultados

• Corto plazo (1 año): Mediante una sola administración, lograron modificar significativamente el gen TTR en el hígado del ratón, lo que resultó en una notable disminución de más del 97% en los niveles séricos de TTR durante un mínimo de 12 meses.
• Mediano plazo (3 años): Desde 2021, se centró en aplicar el sistema CRISPR/Cas9 al músculo mediante nanopartículas lipídicas. Su estudio preclínico involucró un modelo de ratón DMD con secuencias de exones humanizadas. Lograron la inducción de saltos de exones genómicos estables, restaurando efectivamente la expresión de distrofina muscular en voluntarios humanos hasta la actualidad.
• Largo plazo (5 años): Desde 2019, se utilizó la tecnología CRISPR/Cas9 administrada por nanoportadores para inducir mutaciones de pérdida de función en el gen Pcsk9. Este enfoque se dirigió eficazmente al hígado, que exhibió una alta expresión de Pcsk9, lo que resultó en una tasa de mutación exitosa de Pcsk9 del 60 % y una reducción significativa del 30 % en los niveles plasmáticos de LDL-C sin observar mutaciones no deseadas hasta la actualidad.

Figura 1. La aplicación del sistema CRISPR/Cas para la terapia de edición genética en ECV. Una variedad de sistemas de edición de genes centrados en el sistema CRISPR/Cas han demostrado resultados efectivos de edición de genes en varios modelos animales dirigidos a genes clave de enfermedades cardiovasculares con diferentes métodos de administración y, además, han logrado éxitos iniciales en terapias de edición de genes para enfermedades cardiovasculares en clínicas humanas. Abreviaturas: DMD, distrofina; LDL‐C, colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; TG, triglicéridos; TTR, transtiretina. Obtenido de: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11224995/figure/mco2639-fig-0002/

Referencias bibliográficas:

1.- Wu X, Yang J, Zhang J, Song Y. Gene editing therapy for cardiovascular diseases. MedComm [Internet]. 2024;5(7). Disponible en: http://dx.doi.org/10.1002/mco2.639

TERAPIA CON STEM CELLS EN EL ASMA EN MODELOS MURINOS

TEMA: Administración de células madre mesenquimales derivadas del tejido adiposo atenúa la capacidad de respuesta de las vías respiratorias y la inflamación en un modelo de ratón con asma inducida por ovoalbúmina.

TIPO DE STEM CELL: Células madre mesenquimales derivadas de tejido adiposo (ADMSC).

MÉTODO DE OBTENCIÓN: Las ADMSC se recogieron de las almohadillas de grasa inguinal de ratones transgénicos con proteína verde fluorescente mejorada (EGFP) y se analizaron con respecto a sus marcadores de superficie y potencial de diferenciación adipogénica y osteogénica.

VÍA DE ADMINISTRACIÓN: A cada ratón se le inyectó por vía intraperitoneal OVA al 0,1 %, mientras que en los animales de control, se administró un volumen igual de solución salina tamponada con fosfato (PBS) por vía intraperitoneal en lugar de OVA. 

RESULTADOS:

• CORTO PLAZO (1 año): las ADMSC aisladas tienen capacidad de diferenciación multipotencial, disminuyó la capacidad de respuesta de las vías respiratorias y los recuentos de eosinófilos, redujo la infiltración de células inflamatorias, el número de células caliciformes que expresan moco en el pulmón en ratones expuestos a OVA, evitó significativamente la elevación de los niveles séricos de IgE, la alteración de la producción de citoquinas, además, atenua la hiperreactividad y la inflamación de las vías respiratorias inducidas por OVA. 
• MEDIANO PLAZO (3 años): Aunque el estudio no proporciona datos exactos sobre el tiempo, la inducción de una respuesta inmune más equilibrada sugiere que los efectos beneficiosos del tratamiento podrían mantenerse a mediano plazo, reduciendo la frecuencia y severidad de los síntomas asmáticos, ya que, afectó la regulación de la expresión de IL-10, Foxp3, IL-17 y RORγ en los pulmones y restauró el porcentaje de CD4+ CD25 + Foxp3 + Tregs.
• LARGO PLAZO (5 años): El artículo no habla sobre resultados a largo plazo, sin embargo, en un artículo más reciente (2), habla sobre nuevas técnicas que únicamente usa las vesículas extracelulares derivadas de células madre mesenquimales, un nuevo método prometedor en el cual inhibe la patología del asma como una reducción de la inflamación, la hiperplasia de células caliciformes y la hiperreactividad de las vías respiratorias.

Figura 1. La administración de ADMSC atenúa la inflamación de las vías respiratorias inducida por OVA. Obtenido de: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5446524/figure/fig03/

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

1. Dai R, Liu J, Cai S, Zheng C, Zhou X. Delivery of adipose-derived mesenchymal stem cells attenuates airway responsiveness and inflammation in a mouse model of ovalbumin-induced asthma. Am J Transl Res. 2017 May 15;9(5):2421-2428. PMID: 28559992; PMCID: PMC5446524. Obtenido de: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5446524/#b12
2. Firouzabadi SR, Mohammadi I, Ghafourian K, Kiani A, Hashemi SM. Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicle therapy for asthma in Murine models: A systematic review and meta-analysis. Stem Cell Rev and Rep [Internet]. 2024 [citado el 19 de agosto de 2024];20(5):1162–83. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38492133/