TÉCNICAS DE EDICIÓN EN ÁCIDOS NUCLEICOS PARA ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

Tipo de edición: In vivo - somática.

Dirigido hacia: Genes PCSK9, ANGPTL3, APOC3, TTR, DMD.

Dirigido por: ZNF (nucleasa con dedos de zinc), nucleasas efectoras similares a activadores de la transcripción (TALEN), CRISPR/Cas.

• Vectores usados: Vectores virales (Adenovirus, vectores de virus adenoasociados [AAV]), vectores no virales (nanopartículas lipídicas).

Órgano a tratar: Hígado (hepatocitos) y corazón (células musculares cardíacas).

Vía de administración: Parenteral.

Resultados

• Corto plazo (1 año): Mediante una sola administración, lograron modificar significativamente el gen TTR en el hígado del ratón, lo que resultó en una notable disminución de más del 97% en los niveles séricos de TTR durante un mínimo de 12 meses.
• Mediano plazo (3 años): Desde 2021, se centró en aplicar el sistema CRISPR/Cas9 al músculo mediante nanopartículas lipídicas. Su estudio preclínico involucró un modelo de ratón DMD con secuencias de exones humanizadas. Lograron la inducción de saltos de exones genómicos estables, restaurando efectivamente la expresión de distrofina muscular en voluntarios humanos hasta la actualidad.
• Largo plazo (5 años): Desde 2019, se utilizó la tecnología CRISPR/Cas9 administrada por nanoportadores para inducir mutaciones de pérdida de función en el gen Pcsk9. Este enfoque se dirigió eficazmente al hígado, que exhibió una alta expresión de Pcsk9, lo que resultó en una tasa de mutación exitosa de Pcsk9 del 60 % y una reducción significativa del 30 % en los niveles plasmáticos de LDL-C sin observar mutaciones no deseadas hasta la actualidad.

Figura 1. La aplicación del sistema CRISPR/Cas para la terapia de edición genética en ECV. Una variedad de sistemas de edición de genes centrados en el sistema CRISPR/Cas han demostrado resultados efectivos de edición de genes en varios modelos animales dirigidos a genes clave de enfermedades cardiovasculares con diferentes métodos de administración y, además, han logrado éxitos iniciales en terapias de edición de genes para enfermedades cardiovasculares en clínicas humanas. Abreviaturas: DMD, distrofina; LDL‐C, colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; TG, triglicéridos; TTR, transtiretina. Obtenido de: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11224995/figure/mco2639-fig-0002/

Referencias bibliográficas:

1.- Wu X, Yang J, Zhang J, Song Y. Gene editing therapy for cardiovascular diseases. MedComm [Internet]. 2024;5(7). Disponible en: http://dx.doi.org/10.1002/mco2.639